La signalisation cellulaire constitue un langage moléculaire qui permet aux cellules de percevoir et de répondre à leur environnement. Elle repose sur des cascades de transduction du signal, où une information extracellulaire (facteur de croissance, hormone, cytokine…) est traduite en réponses intracellulaires spécifiques telles que la prolifération, la différenciation, la survie ou la mort cellulaire. Parmi les voies les plus étudiées, les voies MAPK et PI3K/AKT/mTOR occupent une place centrale.
I. Les principes de la signalisation cellulaire
La signalisation débute par la liaison d’un ligand (facteur de croissance, cytokine, hormone) à son récepteur membranaire. Ce signal est ensuite relayé par des protéines intracellulaires via :
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Phosphorylation/déphosphorylation (kinases et phosphatases).
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Petites GTPases (Ras, Rho).
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Second messagers (Ca²⁺, IP₃, DAG, cAMP).
Ce processus se termine par une réponse biologique (activation de gènes, réorganisation du cytosquelette, métabolisme cellulaire).
II. La voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases)
1. Définition
La voie MAPK est une cascade de kinases activée par des signaux extracellulaires, notamment les facteurs de croissance. Elle joue un rôle clé dans la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire.
2. Cascade classique (voie Ras-Raf-MEK-ERK)
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Activation de Ras par un facteur de croissance se liant à un récepteur tyrosine kinase (RTK).
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Ras active Raf (MAPKKK).
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Raf phosphoryle et active MEK1/2 (MAPKK).
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MEK active ERK1/2 (MAPK).
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ERK migre dans le noyau et active des facteurs de transcription (Myc, Elk-1, Fos).
3. Rôles biologiques
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Prolifération cellulaire (division cellulaire).
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Différenciation (formation de tissus spécifiques).
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Implication pathologique : hyperactivation fréquente dans les cancers via mutations de Ras ou BRAF.
III. La voie PI3K/AKT/mTOR
1. Définition
La voie PI3K/AKT/mTOR est une cascade intracellulaire essentielle à la survie, au métabolisme et à la croissance cellulaire.
2. Mécanismes
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Activation d’un RTK par un ligand.
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Recrutement et activation de PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase).
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PI3K convertit le PIP2 en PIP3, servant de plateforme de signalisation.
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Recrutement et activation d’AKT (PKB).
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AKT active plusieurs cibles, dont mTOR (mammalian Target of Rapamycin), un régulateur clé de la synthèse protéique et de la croissance.
3. Rôles biologiques
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Promotion de la survie cellulaire en inhibant l’apoptose (ex : inhibition de BAD, activation de NF-κB).
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Contrôle du métabolisme (absorption du glucose, glycolyse).
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Régulation de la croissance et prolifération via mTOR.
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Implication pathologique : activation constitutive dans de nombreux cancers (mutations de PIK3CA, perte de PTEN, hyperactivation d’AKT).
IV. Autres voies majeures de signalisation
1. Voie JAK/STAT
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Activée par les cytokines et certaines hormones.
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Récepteurs activent les Janus kinases (JAK) qui phosphorylent les protéines STAT.
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STAT migre dans le noyau et régule l’expression de gènes liés à l’immunité et la prolifération.
2. Voies Wnt et Notch
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Wnt/β-caténine : impliquée dans le développement embryonnaire et la régénération tissulaire.
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Notch : régule la différenciation cellulaire par contact cellule-cellule.
3. Voie NF-κB
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Activée par des signaux inflammatoires (TNF-α, IL-1).
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Joue un rôle central dans l’immunité, la survie cellulaire et les réponses au stress.
V. Intégration et crosstalk entre voies
Les voies de signalisation ne fonctionnent pas isolément : elles s’entrecroisent et s’influencent mutuellement. Par exemple :
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PI3K/AKT peut moduler la voie MAPK.
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L’autophagie peut être régulée par mTOR en réponse aux signaux nutritionnels.
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Un même récepteur peut activer plusieurs voies simultanément.
VI. Implications thérapeutiques
Le dérèglement de ces voies est impliqué dans de nombreuses maladies, notamment :
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Cancer : mutations activatrices de Ras, PI3K, perte de PTEN, surexpression de récepteurs.
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Maladies métaboliques : diabète (altération de la signalisation de l’insuline via PI3K/AKT).
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Maladies auto-immunes et inflammatoires : activation anormale de JAK/STAT ou NF-κB.
Des thérapies ciblées sont déjà développées :
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Inhibiteurs de MEK et BRAF (mélanome).
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Inhibiteurs de PI3K, AKT, mTOR (cancers, maladies métaboliques).
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Inhibiteurs de JAK (rhumatisme, maladies inflammatoires).
Conclusion
Les voies de signalisation cellulaire telles que MAPK et PI3K/AKT/mTOR constituent des circuits essentiels pour contrôler la prolifération, la survie, le métabolisme et la différenciation. Leur dérégulation est un élément central de la pathogenèse de nombreuses maladies, en particulier le cancer. Comprendre ces cascades permet non seulement d’éclairer la biologie cellulaire, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.